материал переведен FEDOTOV GROUP
Оценка относительного риска никотиновых продуктов: систематический обзор и метаанализ
СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Вступительное слово Fedotov Group


Есть проблема, которая давно мешает кальянной индустрии взрослеть и развиваться. Давайте признаем — мы пока еще очень плохо систематизируем накопленные знания. Фундаментальные знания, которые необходимо не только накапливать, но и подавать доступно и открыто, а не как сейчас.

Решим эту проблему, и сможем наконец нормально общаться не только внутри индустрии, но и за ее пределами.

Этим мы и займемся: будем систематизировать знания и учиться разговаривать на одном языке. Не только друг с другом, но и, например, с поставщиками табачного сырья или британскими учеными. В дальнейшем мы поговорим на самые разные темы: табачное сырье и создание новых продуктов, научные исследования вреда курения, кальянные мифы и многое другое.

Начнем сегодня: мы перевели для вас зарубежное исследование вреда разных никотинсодержащих продуктов. Это первая подобная публикация на русском языке — огромная научная работа, как теоретическая, так и практическая. Ссылки на оригинальное исследование и все источники прилагаем — найдете их в конце.

А пока — приступим!

Аннотация

Предпосылки: За последние несколько десятилетий никотиновые продукты стали предметом для развития существенных инноваций. Несмотря на то, что риски для здоровья, связанные с использованием табачных изделий, всесторонне описаны, сохраняется неопределенность в понимании современной никотиновой продукции и её отличии от традиционных табачных продуктов.

Методы исследования: В результате данного исследования на основе систематического обзора научной литературы и анализа наиболее точных имеющихся данных, была разработана иерархия относительного риска (ИОР) 13-ти никотинсодержащих продуктов. Всего было выявлено и отобрано 3980 публикаций, из которых 320 легли в основу окончательного анализа данного исследования. Каждый продукт был проанализирован с точки зрения уровня опасности для здоровья, количества выделения токсинов и эпидемиологических данных. Информация о продуктах была объединена и оценена по шкале от 0 до 100 (от низкого до высокого риска), для определения общих рисков никотинсодержащей продукции.

Результаты исследования: Курительные табачные изделия, наиболее потребляемый вид никотиновых продуктов, занимают лидирующее место в ИОР с совокупными показателями риска от 40 до 100. Жевательный табак и табак типа dipping располагаются значительно ниже в иерархической структуре в сравнении с обычными сигаретами (от 10 до 15), однако выше относительно устройств для нагревания табака и снюса (от 3 до 4). Продукты с самым низким уровнем риска имеют оценку менее 0,25 и включают электронные сигареты, бестабачный снюс и никотинзаместительную терапию.

Заключение: ИОР служит основой для оценки относительного риска всех категорий никотинсодержащей продукции с учетом уровня выделения токсинов и отмеченного риска развития заболеваний у потребителей. По мере развития никотиновых продуктов исследование может быть дополнено, для представления актуальных научных данных.

Введение

Табакокурение остаётся одной из основных причин развития предотвратимых заболеваний и преждевременной смертности во всем мире. Основной формой табачных изделий, потребляемых сегодня во всем мире, является курительная (сигареты, сигары, трубочный табак), а также разновидности некурительных (бездымных) продуктов (жевательный табак). Согласно последним оценкам, курение табака является причиной смерти примерно у половины его потребителей и ежегодно вызывает 8 млн преждевременных смертей1. Опасность табачных изделий для здоровья обусловлена их химическим содержанием1. Табачный дым содержит более 7000 химических веществ, 250 из которых считаются вредными, а 69 вызывают рак2. Курильщики подвергаются прямому воздействию этих токсинов каждый раз, вдыхая дым, в то время как некурящие – через пассивное курение2. Помимо основных участков, подверженных воздействию токсинов, (тканей ротовой полости, горла и легких), другие области также могут быть затронуты путем абсорбции токсинов в кровоток. Токсические свойства табачных изделий доказаны многочисленными научными исследованиями, и по этой причине употребление табачных изделий широко осуждается органами здравоохранения2.

Однако, несмотря на документально подтвержденные исследования, примерно 20% мирового населения продолжает добровольно потреблять табачные продукты1. Потребление обусловлено сложной взаимосвязью между поведенческими характеристиками, генетикой, социальной средой и никотиновой зависимостью3. Препятствия для отказа от курения различны в зависимости от местоположения. В странах с низким и средним уровнем доходов осведомленность о вреде для здоровья, как правило, намного ниже, тогда как в развитых странах многие потребители табака осознают риски для здоровья и стремятся бросить курить, однако борются с никотиновой зависимостью4.

Доставка никотина в организм стала предметом для значительных инноваций с 1950-х годов. Так, по мере развития были разработаны новые продукты, позволяющие существенно сократить воздействие токсинов на организм, выделяемых курительными продуктами5. К продуктам нового поколения относят электронные системы доставки никотина (ЭСДН), электронные сигареты, снюс и никотинзаместительную терапию5,6. В научной литературе существует множество доказательств, подтверждающих пагубное влияние курительных табачных изделий на здоровье их потребителей, и это повсеместно признается системами здравоохранения. Однако в настоящее время нет консенсуса, основанного на научных данных, в отношении рисков для здоровья, связанных с полным спектром никотиновой продукции, в особенности продуктов нового поколения (с меньшим риском для здоровья).

На сегодняшний день в трех исследованиях, опубликованных в научной литературе, представлена шкала риска развития заболеваний от употребления никотиновых продуктов, на основании определенных параметров и методологий7-9. Так, в 2014 году Дэвид Натт и группа исследователей опубликовали отчет о вреде никотинсодержащих продуктов7. В ходе исследования была создана международная группа экспертов, которая оценила 12 никотиновых продуктов по шкале от 0 до 1007, руководствуясь 14 критериями. Это исследование легло в основу заявления Службы общественного здравоохранения Англии (Public Health England, PHE) о том, что электронные сигареты «на 95% менее вредны, чем обычные». В 2018 году Дэвид Б. Абрамс с соавторами, основываясь на результатах исследования Дэвида Натта, опубликовали качественный анализ относительного вреда никотиновых продуктов в разрезе многомерной структуры, состоящей из трех аспектов: зависимость, токсичность и привлекательность7. Авторы определяют шведский снюс в качестве «золотой середины» – продукта с наименьшим вредным влиянием на организм, достаточной привлекательностью и адекватным уровнем обеспечения доставки никотина. Наконец, третье исследование, опубликованное в 2018 году Уильямом Стивенсом в соавторстве с Калифорнийским управлением по оценке рисков для здоровья окружающей среды (California Office of Environmental Health Hazard Assessment, OEHHA), даёт количественную оценку никотиновым продуктам с точки зрения канцерогенного эффекта табачного дыма9. Стивенс подсчитал, что риск развития ракового заболевания от табачного дыма в 2500 раз больше, чем от никотинового ингалятора (англ. Nicotine inhaler, разновидность никотинзаместительной терапии); в то время как от электронных систем доставки никотина в 64 раза, а от электронных сигарет – в 109. Таким образом, вышеупомянутые исследования представляют собой основу для проведения оценки относительных рисков никотиновых продуктов для здоровья.

В данном исследовании была разработана иерархия относительного риска (ИОР) 13 никотиновых продуктов на основе систематического обзора, методологической оценки и количественного анализа доступной научной литературы. В результате систематического поиска литературы было обнаружено почти 4000 публикаций, которые были изучены на уровне заголовков, аннотаций и полных текстов. Окончательный список из 320 исследований был включен в анализ, а степень научной разработанности темы исследования была доказана в соответствии с Оксфордской шкалой доказательной медицины. После выявления и оценки имеющихся данных было выполнено два анализа. Один из них частично основан на методологии, разработанной Стивенсом для оценки риска развития рака, связанного с никотиновыми продуктами, а также на правиле, разработанном Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для оценки риска развития рака у потребителей некурительного табака9,10. Второй метод включает метаанализ доступных эпидемиологических данных по коэффициентам риска развития раковых и нераковых заболеваний. Актуальность каждого метода была определена в соответствии со степенью достоверности данных, что позволило разработать шкалу для ИОР.

Методы

Систематический обзор литературы

7-го июля 2020 года был проведен систематический поиск релевантных статей по ключевым запросам, связанных с рисками употребления никотиновых продуктов. Источниками научных статей стали базы данных MEDLINE (Pubmed) и NIH (ClinicalTrials.gov) (см. Дополнительные сведения об исследовании)11. По причине широкого охвата поиска, актуальная литература была отобрана на уровне заголовков и аннотаций. Полученный список научных публикаций был проанализирован в соответствии с критериями (см. Дополнительные сведения об исследовании)11. Этап отбора статей был осуществлен одним исследователем и был подтвержден другим. Были зафиксированы причины включения и исключения статей в финальный список, а также была проведена оценка степени достоверности научных данных по адаптированной версии Оксфордской шкалы доказательной медицины (см. Дополнительные сведения об исследовании)11.

Извлечение и согласование данных

Финальный список исследований был проанализирован по следующим критериям: никотиновый продукт, название бренда, заболевание/симптоматика, методология, коэффициент риска, погрешность, полнота данных, географическое расположение выборки, размер выборки. Полученные данные впоследствии были классифицированы по следующим группам характеристик: эпидемиологическая, уровень выделения токсинов, воздействие на здоровье человека и побочные эффекты. В ходе исследования были выявлены 13 категорий никотиновых продуктов: обычные сигареты, курительный резаный табак, жевательный табак, жевательный табак (тип Dipping), снюс, сигары, сигариллы, трубочный табак, кальянный табак, бестабачный снюс, электронные системы доставки никотина, электронные сигареты и никотинзаместительная терапия.

Анализ данных

Упорядоченные данные были проанализированы по трём направлениям: риск развития рака, влияние на здоровье человека, эпидемиологическая составляющая.

Риск развития рака. Данный показатель был рассчитан отдельно для курительных и некурительных (бездымных) табачных продуктов. Метод расчета риска курительной продукции был основан на подходе, разработанном Уильямом Стивенсоном9, в то время как для некурительной была использована методология, предложенная FDA10.

Расчёт рисков для каждого вида курительной продукции базируется на полученных данных о канцерогенах. Расчёты были скорректированы в соответствии с методологией OEHHA12. Данные Международного агентства по изучению рака (IARC) о выделении токсинов (Группа 1 "Известные канцерогены) позволили отобрать 13 канцерогенов, которые вошли в исследование13. После проведения расчётов рисков каждого канцерогена, данные были преобразованы следующим образом: 'значение риска/мкг' было изменено на 'значение риска/вдох' с учетом, что средний объем дыхания здорового человека составляет 500 мл14. Единицы измерения количества выделяемых токсинов варьируются в зависимости от исследований. Так, в отчёты об обычных сигаретах приводят результаты в мкг или нг на одну сигарету, в то время как исследования, посвящённые электронным сигаретам, указывают количество токсинов в мкг или нг на 150 затяжек. По этой причине данные о количестве токсинов были преобразованы в мкг на одну затяжку. В свою очередь, среднее значение затяжек (за один сеанс курения) было получено из исследований топографии затяжек (см. Дополнительные сведения об исследовании)11.

Уравнение 1: Фактор канцерогенности никотиновых продуктов
Риск развития онкологических заболеваний был подсчитан через уравнение 1 путём корректировки значений единичного канцерогенного риска.

Где Рi – фактор риска развития рака никотинового продукта (i), Ci,j – количество токсинов (j) в определенном продукте (i), Uj – единичный канцерогенный риск продукта (j) (смотри примечание).

Прим. пер.: Для определения оценки канцерогенного риска используется величина так называемого единичного канцерогенного риска (единичный фактор риска, удельный риск, единица риска) (UR, the unit risk for the jth toxin.), представляющего собой результат применения линейной модели для определения верхней доверительной границы риска развития рака в течение всей жизни на единицу дозы, оцененной как результат воздействия агента в концентрации 1 мкг/л в воде или 1 мкг/м3 в воздухе. Обычно рассчитывается, исходя из фактора наклона канцерогенного потенциала для ингаляционного и перорального воздействия, а также с использованием стандартных значений массы тела человека (70 кг), суточного потребления воздуха (20 м3) и питьевой воды (2 л).

Уравнение 2: Фактор риска развития раковых заболеваний в течение жизни из-за употребления курительных никотиновых продуктов
Значение развития риска (Рi) представляет собой риск, связанный с непрерывным пожизненным употреблением никотиновых продуктов. Чтобы поместить полученные значения в контекст реального мира, риск развития рака был рассчитан путем корректировки значений риска для средних моделей потребления для каждого из продуктов с использованием уравнения 2.

Где LCRi – показатель риска развития рака в течение жизни от употребления никотинового продукта (i), Pi – фактор канцерогенности никотинового продукта (i), Di – среднее ежедневное количество затяжек, сделанных потребителями никотинового продукта, а B – среднее количество вдохов, сделанных за один день (40 000 вдохов, что эквивалентно 20 м3 вдыхаемого воздуха в день). LCRi представляет показатель риска, связанного со средним ежедневным употреблением никотинового продукта в течение жизни человека.

Уравнение 3: Примерный расчет риска рака в течение жизни от употребления бездымных никотиновых продуктов
Для некурительных (бездымных) продуктов использовалось уравнение предложенное FDA10. Данное уравнение позволяет определить фактор риска развития раковых заболеваний в течение жизни на основе корректировки коэффициента канцерогенного потенциала (фактор наклона, показатель канцерогенности, фактор канцерогенного потенциала, Slope Factor, SF) в бездымных табачных изделиях с учётом среднего потребления продуктов.

Где ELCRi – оценка риска развития онкологических заболеваний в течение жизни для продукта (i), Ci, j – концентрация токсина (j) в продукте (i), IRi, j – скорость поступления токсина (j) от употребления продукта (i), ABi, j – скорость абсорбции токсина (j) от употребления продукта (i), EFi, j – частота воздействия токсина (j) продукта (i), EDi, j – продолжительность воздействия токсина (j) от продукта (i), BW – масса тела среднего потребителя, AT – среднее время употребления, а CSFj – коэффициент канцерогенного потенциала (фактора наклона).

Уравнение 4: Уровень биомаркеров у потребителей никотиновых продуктов
Биомаркеры анализа воздействия.
В ходе исследования были определены уровни биомаркеров шести канцерогенов, влияющие на развития нераковых заболеваний, Группы 1 (классифицированных IARC), а также 14 классифицированных Агентством по охране окружающей среды США (EPA). Все значения, включенные в анализ, были скорректированы с учётом концентрации креатинина в моче, среднего биомаркера для анализа мочи потребителя определенного никотинового продукта с использованием уравнения 4.

Где EBLi – избыточный уровень биомаркера для никотинового продукта (i), Pi, j – уровень биомаркера у потребителей никотиновых продуктов (i) с учётом биомаркера токсина (j), а Rj – контрольный уровень для биомаркера токсина (j).

Эпидемиологический анализ данных

После получения коэффициентов риска и соотношений шансов из эпидемиологических исследований, был проведен метаанализ для определения относительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных заболеваний, рака и смертности у потребителей никотиновых продуктов относительно тех, кто их не употребляет вообще. Значения относительного риска исключались, если они не были скорректированы с учётом курения табака. В случаях, когда более чем одно исследование по определенному заболеванию было доступно, выбиралась наиболее достоверная информация, оцененная в соответствии с Оксфордской шкалой доказательной медицины (см. Дополнительные сведения об исследовании)11. Так, к примеру, если метаанализ проспективных когортных исследований и исследование случай-контроль (ИСК) были доступны, последнее исключалась из анализа. Перекрёстные исследования также были исключены, если был доступен метаанализ.

Тщательно отобранные данные были сгруппированы по видам сердечно-сосудистых, респираторных, раковых заболеваний, и по уровню смертности. В группе видов раковых заболеваний были выделены подгруппы: онкологические заболевания полости рта, головы и шеи, легких, желудочно-кишечного тракта и другие. Метаанализ данных относительного риска для каждой категории заболеваний был проведен с использованием программного обеспечения Comprehensive Meta-analysis (CMA) Version 3.3 с пороговым уровнем статистической значимости α = 0,05. Заключительный метаанализ был проведен для получения общего соотношения относительного риска раковых и нераковых заболеваний для каждого никотинового продукта.

Иерархия относительного риска (ИОР)

ИОР объединяет результаты двух анализов: онкологического и эпидемиологического с учётом весового коэффициента (коэффициент важности).

Прим. пер.: Весовой коэффициентчисловой коэффициент, параметр, отражающий значимость, относительную важность, «вес» данного фактора, показателя в сравнении с другими факторами, оказывающими влияние на изучаемый процесс.

Результаты прошли проверку уровня доказательности и полноты данных. Чтобы объединить эти два анализа в ИОР для каждого никотинового продукта, была определена произвольная шкала от 0 до 100, где 0 представляет тех, кто не является потребителями никотиновых продуктов, а 100 – потребители обычных сигарет. Обычные сигареты были выбраны в качестве верхнего уровня шкалы, поскольку представляют наивысший риск развития раковых заболеваний в обоих анализах. Исходные данные были получены на основе характеристик группы участников исследования, не являющихся потребителями никотиновых продуктов, поэтому корректировка нижнего уровня шкалы не потребовалась. После преобразования результатов обоих анализов по 100-балльной шкале, к онкологическому анализу был применен весовой коэффициент с 5-ти балльной шкалой, а к эпидемиологическому – с 3-ёх балльной. В верхней части шкалы представлены уровни доказательности с систематическим анализом / методологическим синтезом данных, затем следовали проспективные когортные исследования, ретроспективные когортные исследования и перекрёстные исследования (см. Дополнительные сведения об исследовании)11. Два балла были вычтены из шкалы эпидемиологического анализа поскольку не были доступны для всех никотиновых продуктов, а качество доказательств было неоднородным и варьировалось в зависимости от исследований.

Анализ чувствительности

Чувствительность ИОР к каждому анализу определялась путем моделирования нескольких коэффициентов взвешивания риска онкологических и эпидемиологических данных, а также оценки их результатов в иерархии рисков. Анализ был взвешен в соотношении 5: 3, 1: 1 и 3: 5, что дало три вида моделирования ИОР.

Статистическое программное обеспечение

Данные, отобранные из научной литературы, были внесены в электронную таблицу Microsoft Excel версии 16.41. Microsoft Excel использовался для проведения расчетов риска рака. Программное обеспечение Comprehensive Meta-analysis (CMA) версии 3.3 использовалось для проведения статистических метаанализов на основе эпидемиологических данных. Расчет комбинированных оценок риска, включенных в ИОР, был выполнен в Microsoft Excel.

Полученные результаты

Обзор научной литературы

В результате систематического поиска исследований о рисках развития онкологических заболеваниях вследствие употребления никотиновых продуктов, был подготовлен список из 3980 публикаций (рис. 1). Из которых 2824 были исключены на этапе проверки заголовков, 209 – на этапе проверки тезисов и 665 – на этапе проверки полного текста. В итоге 320 публикаций вошли в данное исследование, 53 из которых были включены в количественный анализ и ИОР. На этапе выбора релевантных статей были определены дополнительные критерии исключения, которые были изначально указаны в методологии. Наиболее частыми темами для исключения стали «эффективность отказа от курения», «продукты, не относящиеся к никотиновым», «маркетинг или продажи никотиновых продуктов», «распространенность употребления никотиновых продуктов» и «восприятие никотиновых продуктов потребителями». Полный список критериев исключения можно найти в Дополнительных сведениях об исследовании11.

Рисунок 1. Блок-схема этапов систематического обзора и метаанализа (PRISMA).

Анализ данных

Данные о выделении токсинов были доступны для всех видов никотиновых продуктов, а значения риска и коэффициента канцерогенного потенциала (фактора наклона) помогли определить количественную связь с риском развития раковых заболеваний. Эпидемиологические данные были доступны для более чем половины никотиновых продуктов и также позволили измерить риск развития заболеваний. Данные о биомаркерах воздействия были доступны для большинства никотиновых продуктов, но связь между концентрацией биомаркера и риском заболевания была менее четкой по сравнению с эпидемиологическим и канцерогенными данными, поэтому этот анализ был исключен из ИОР. Аналогичным образом, биомаркеры эффекта и отчёты о побочных эффектах были исключены из дальнейшего анализа из-за неоднородности и субъективности данных.

Анализ факторов риска развития раковых заболеваний в течение жизни

Риск развития рака был рассчитан на основании данных о токсинах курительных и некурительных (бездымных) никотиновых продуктов (Таблица 1). Данные о содержании токсинов, полученные из 12 публикаций, варьируются в зависимости от подтипа, марки или разновидности никотинового продукта. Данные об обычных сигаретах и электронных системах доставки никотина (ЭСДН) наиболее широко представлены в научной литературе. Для резаного табака, сигарилл, сигар и табака для кальяна были доступны 40-60% данных. Этот недостаток был заполнен данными об обычных сигаретах исходя из того, что все курительные табачные продукты имеют схожие канцерогенные характеристики. Для электронных сигарет и никотиновых ингаляторов 50% и 75% данных были недоступны, соответственно, никаких предположений, чтобы заполнить эти пробелы, сделано не было из-за отсутствия сопоставимых продуктов. Однако, данные о канцерогенах бездымных продуктов были доступны.

Вдыхаемые продукты

Пищевые продукты
Таблица 1. Данные о канцерогенах, которые были использованы в онкологическом анализе

Данные о канцерогенах были получены из научной литературы и были использованы для оценки риска возникновения онкологических заболеваний. Показатели обычных сигарет, взятых за основу некоторых курительных продуктов, отмечены звёздочкой (*). Значения сигар, принятые за основу определения данных для сигарилл, отмечены двуми звёздочками (**). Данные Группы 1 представлены Международным агентством по изучению рака (IARC).

Сигариллы и табак для кальяна обладают наивысшим уровнем канцерогенности (англ. cancer potency, прим. ред.; смотри примечание) 0,95 ± 0,013 и 0,94 ± 0,04 соответственно по сравнению с обычными сигаретами и сигарами – 0,93 ± 0,004 (Таблица 2).

Прим. пер.: Фактор канцерогенности – это параметр, который определяется в ходе проведения количественной оценки рисков воздействия химических веществ (канцерогенов) на организм.

Учёт корректировки данных с учётом моделей потребления приводит к существенным различиям между курительными табачными продуктами. Обычные сигареты и курительный резаный табак занимают верхние строчки в ИОР с показателями 3490 ± 16 и 3464 ± 12 на 100 000 человек, и в 650 ± 3,04 и 645 ± 2,33 раз выше риска по сравнению с никотиновыми ингаляторами, соответственно (рис. 2). Сигариллы употребляют менее часто, а показатели составляют 2 938 ± 41 на 100 000 человек, что в 547 ± 7,6 раз превышает риск по сравнению с никотиновыми ингаляторами. Сигары и табак для кальяна также потребляются менее регулярно и показатели составляют 1767 ± 26 и 1748 ± 70 на 100 000 человек, что в 329 ± 4,92 и 325 ± 13 раз превышает риск никотиновых ингаляторов, соответственно.

Таблица 2. Данные о риске развития онкологических заболеваний 13 никотиновых продуктов.

В таблице представлены данные о риске развития онкологических заболеваний с учетом модели потребления. Курсивом выделены значения, которые были взяты из имеющихся данных об обычных сигаретах.

Рисунок 2. Риск развития онкологических заболеваний 13 никотиновых продуктов

За обычными сигаретами по уровню канцерогенности следуют бездымные продукты. Жевательный табак типа dipping и обычный жевательный табак имеют значения 0,27 ± 0,17 и 0,12 ± 0,02 по сравнению с 0,09 ± 0,02 и 0,08 для снюса и бестабачного снюса, соответственно. С учётом поправки на модель потребления, ЭСДН занимают более высокое место в ИОР, чем бездымные продукты с большим (на 118) количеством случаев развития раковых заболеваний на 100 000 человек в сравнении с 25 ± 16 для типа dipping и 11 ± 2,3 для жевательного табака. Аналогичным образом, показатели бестабачного снюса с учётом поправок, ниже – 7,8 случая рака на 100 000 человек в сравнении с электронными сигаретами – 8,2 ± 6,2. По сравнению с никотиновым ингалятором, табак типа dipping, жевательный табак, снюс и бестабачный снюс увеличивают риск развития рака в 4,6 ± 3, 2,1 ± 0,42, 1,6 ± 0,28 и 1,5 раза соответственно.

Среди никотиновых продуктов нового поколения, электронные системы доставки никотина нового поколения имеют наивысший уровень канцерогенности (0,02), за ними следуют электронные сигареты (0,002) и никотиновые ингаляторы (0,0004).

Эпидемиологический анализ

Публикаций о сигариллах, ЭСДН, бестабачном снюсе, электронных сигарет и никотинзамещающей терапии, отвечающих критериям включения в данное исследование, выявлено не было (Таблица 3). Полнота данных для большинства никотиновых продуктов была выше 80%, однако данных о табаке типа dipping, жевательном табаке и табаке для кальяна – меньше. Следует отметить, что было выявлено большое количество эпидемиологических исследований, в которых были проанализированы бездымные табачные изделия, однако относительно мало исследований посвящено различиям между жевательным табаком и табаком типа dipping.

Таблица 3. Эпидемиологическое исследование 7 никотиновых продуктов.

Для каждого никотинового продукта представлен коэффициент риска (RR) с его 95% доверительным интервалом (CI), местонахождение исследуемой выборки, уровень доказательности (LOE). Категории уровня доказательности следующие: 1 = проспективные когортные исследования, 2 = ретроспективные когортные исследования, 3 = исследования случай-контроль, «a» после числа обозначает систематические обзоры / метаанализ, а «b» после числа обозначает одиночные исследования. Если коэффициент риска не был найден, пишется «нет данных», а «N/A» означает «не применимо».

Коэффициенты риска развития заболеваний у тех, кто не употребляет никотиновые продукты были получены из метаанализа соотношений риска развития раковых и нераковых заболеваний, выявленных в научной литературе. Список публикаций перечислен в Таблице 4. Во всех случаях риск развития раковых заболеваний был выше, чем нераковых, однако доверительные интервалы отличаются (Рисунок 3). Коэффициенты риска варьируются от 1,1 (1,04–1,17) для снюса и до 3,3 (2,44–4,43) для обычных сигарет. Чтобы компенсировать отсутствие данных о курительном резаном табаке, значения обычных сигарет были приняты за основу, поскольку в большинстве исследований не проводилось различий между сигаретами фабричного производства и самокрутками. К тому же, потребители резаного табака чаще всего используют его в виде сигарет.

Риск развития онкологических заболеваний
Риск развития нераковых заболеваний
Таблица 4. Метаанализ эпидемиологических данных по 8 никотиновым продуктам.

Отношения рисков с доверительными интервалами в скобках и их p-значения перечислены для каждого никотинового продукта вместе с полным списком заболеваний для каждого коэффициента риска и процентной долей полноты данных. Курсивом выделены значение, основанные на предположениях.

Рисунок 3. Коэффициент риска 8 никотиновых продуктов в эпидемиологическом анализе.

Темно-синие столбцы представляют риск развития онкологических заболеваний, в то время как светло-синие – риск развития нераковых заболеваний.

В группе продуктов с наибольшим относительным риском развития (RR) раковых заболеваний представлены обычные сигареты и курительный резаный табак (RR = 3,28, 2,43 - 4,43), затем табак для кальяна (RR = 2,64, 1,64 - 4,26), трубочный табак (RR = 2,38, 1,28 - 4.41), табак типа dipping (RR = 2.06, 1.38 – 3.09), жевательный табак (RR = 1,81, 1,04 - 3,17), сигары (RR = 1,68, 1,21 - 2,32), снюс (RR = 1,12, 0,89 - 1,4). Все показатели рисков рака являются статистически значимыми (p <0,05), за исключением снюса (p = 0,292), поскольку нет статистически существенных различий в рисках между потребителями снюса и теми, кто не употребляет никотиновые/табачные изделия вообще. Обычные сигареты и курительный резаный табак имеют коэффициент соотношения риска 1,97 (1,6 - 2,4), за ними следуют трубочный табак с 1,86 (1,65 - 2,13), табак типа dipping с 1,31 (1,15 - 1,48), жевательный табак с 1,22 (1,14 - 1,31), сигары с 1,20 (1,08 - 1,34) и снюс с 1,11 (1,04 - 1,17). Все коэффициенты рисков статистически значимы (p <0,05).

Иерархия относительных рисков

Оценка относительного риска развития заболеваний, полученная на основе онкологического и эпидемиологического анализа были представлены в виде гистограммы (Рисунок 4). В ИОР курительные продукты занимают верхнюю часть диапазона с оценками 100 (91,3 - 111,2) для обычных сигарет, 99,5 (90,9 - 110,6) для курительного резаного табака, 84,2 (83 - 85,3) для сигарилл, 75,7 (56,7 - 107,3) для трубочного табака, 55 (47,1 - 66,7) для табака для кальяна и 41 (38,6–44,3) для сигар. Обычные сигареты и резаный табак почти эквивалентны, за ними следует 10-20% снижение риска для каждого последующего никотинового продукта: сигарилл, трубочного табака, табака для кальяна и сигар. За курительными продуктами следуют табак типа dipping и жевательный табак с обобщенными показателями риска 15,1 (11,2–20,6) и 11,2 (8,01–16,5), что на 63% меньше риска по сравнению с сигарами. ЭСДН и снюс представляют в 3,3 и 3,5 раза меньший риск, чем жевательный табак. Наконец, в нижней части иерархии расположены электронные сигареты, бестабачный снюс и никотиновые ингаляторы, которые получили менее 0,25. Те, кто не употребляет никотиновую продукцию, получили оценку 0 по шкале.

Рисунок 4. Иерархия относительного риска 13 никотиновых продуктов.

Анализ чувствительности (см. Дополнительные сведения об исследовании)11 показал, что общий порядок рисков в иерархии устойчив к выравниванию данных. Снюс и ЭСДН меняются местами в иерархии, когда больший вес придается эпидемиологическому анализу, и то же самое происходит с электронными сигаретами и нетабачным снюсом. Наиболее чувствительными продуктами в иерархии рисков являются снюс, жевательный табак, табак типа dipping, сигары и табак для кальяна – с отклонениями от 15 до 60%.

Обсуждение

Курительные табачные изделия

По данным исследования, курительные продукты представляют наибольший риск для здоровья. Общий балл риска для курительного резаного табака составляет 99,5 (90,9–110,6), что практически идентично обычным сигаретам, а референт высокого риска составляет 100 (91,3–111,2). В процессе анализа курительного резаного табака на канцерогены, только 20% значений были доступны в научной литературе. Оставшиеся 80% были компенсированы за счёт значений обычных сигарет исходя из того, что резаный табак потребители обычно используют как обычные сигареты, которые можно скрутить самостоятельно. Действительно, данные, полученные в результате исследований, подтверждают это предположение16,23,24. Аналогичным образом, в эпидемиологическом анализе коэффициенты риска обычных сигарет были взяты за основу для оценки риска резаного табака, исходя из того факта, что в большинстве эпидемиологических исследований не проводилось различий между сигаретами фабричного производства и сигаретами для самостоятельного скручивания, а потребители определялись либо «курящий», либо "некурящий". Таким образом, отличия между двумя никотиновыми продуктами с точки зрения рисков отмечены не были27,31,35,40. Кроме того, модели потребления и анализ токсинов двух продуктов очень схожи, поэтому разумно предположить, что риски для здоровья также будут эквивалентны.

В ходе исследования на канцерогены курительных продуктов, недостаток данных был компенсирован за счёт данных об обычных сигаретах, поскольку он оказался сопоставим со всеми курительными продуктами (Таблица 1)16-19. Доступные данные по курительным продуктам подтвердили эту гипотезу. Принципиальным отличием между группой курительных продуктов является модель потребления, которая и задаёт порядок расположения продуктов в ИОР. Согласно данным о канцерогенах, сигариллы и табак для кальяна обладают более высокой активностью в отношении развития раковых заболеваний, однако люди употребляют сигариллы в среднем количестве 5,4 в день, а табак для кальяна – в среднем 3 сеанса в неделю, в то время как среднее количество сигарет в день – 15 шт. С другой стороны, люди, ежедневно потребляющие сигары из расчёта 4 шт. в день, подвержены меньшему риску, что характеризует этот продукт как наименее опасный с точки зрения относительных рисков в сравнении с курительными продуктами. Это подтверждается эпидемиологическими исследованиями (Таблица 2) 29,33,37,39,50,67. Анализ моделей потребления основан на данных опросов потребителей, ежедневно потребляющих каждый продукт. Источник данных опросов: Euromonitor International.

Табак типа Dipping и жевательный табак

Относительно курительных табачных продуктов, жевательный табак представляет меньший риск для здоровья. В целом, это подтверждается результатами двух анализов, за исключением сигар в эпидемиологическом анализе, которые представляют меньший риск в сравнении с жевательным табаком. И наоборот, анализ канцерогенов демонстрирует разницу между всеми курительными продуктами и бездымными табачными изделиями. Это различие сохраняется и в ИОР, где табак типа dipping и жевательный табак находятся ниже курительных продуктов, однако отнести их в группу с низким риском едва ли представляется возможным.

Никотиновые продукты с низким риском

В данную категорию вошли ЭСДН, снюс, электронные сигареты, бестабачный снюс, никотинзамещающая терапия (НЗТ). Все продукты имеют оценку ниже 5 в ИОР (от 0 до 100). Эту категорию можно разделить на две подгруппы: табачные и бестабачные изделия. Первая включает ЭСДН и снюс (совокупная оценка риска от 3 до 3,5), ко второй относятся электронные сигареты, бестабачный снюс и НЗТ с совокупной оценкой ниже 0,25.

Продукты с пониженным риском, за исключением снюса, вообще не представлены в эпидемиологическом анализе, что можно объяснить их относительной новизной по сравнению с курительным и некурительным табаком. В анализе на канцерогенны, ЭСДН располагаются выше, чем жевательный табак и табак типа dipping, однако в итоговом анализе данный порядок меняется на противоположный из-за влияния эпидемиологического анализа. Что касается НЗТ и электронных сигарет, то эти продукты могут потенциально сдвигаться в иерархии по мере появления новых данных, поскольку на данный момент не хватает данных для всестороннего анализа – 75% (для НЗТ) и 50% (для электронных сигарет).

На сегодняшний день существует два ограничения в исследовании. Первое – отсутствие полноценных данных о некоторых видах никотиновой продукции. Второе – быстрое развитие этих продуктов. Электронные сигареты в настоящее время переживают четвёртую волну развития с момента появления их на рынке США в 2007 году. С тех пор многие детали электронных сигарет были усовершенствованы, что в конечном итоге влияет на высокодисперсный пар (аэрозоль)81. Именно поэтому огромное значение для исследования имеют конкретный бренд, поколение устройства, что позволит разбить данные по подгруппам для более точного анализа рисков.

Биомаркеры анализа воздействия

Биомаркеры анализа воздействия (см. Дополнительные сведения об исследовании)11 не были включены в ИОР из-за отсутствия прямой связи с рисками для здоровья, а также из-за высокой изменчивости этих данных. Среднеквадратические ошибки, связанные с биомаркерами воздействий, были охарактеризованы в других разделах научной литературы и включают в себя различия на уровнях внешнего воздействия токсинов, химических характеристиках биомаркеров и различия в периоде полувыведения химических веществ из организма82. В биомаркерах анализа воздействия все курительные продукты, а также жевательный и табак типа dipping находятся в пределах допустимой погрешности. Снюс и никотинзаместительная терапия находятся в пределах погрешности для лиц, не употребляющих никотиновые продукты. Однако, в целом количество ошибок на уровне биомаркеров не представляет возможным включить данные в анализ относительного риска.

Согласованность с другими исследованиями

Как было сказано во введении, существуют три основных исследования, в которых никотиновые продукты ранжируются с точки зрения их относительного риска7–9. В шкале рисков заболеваний (предложенной Наттом и его коллегами в 2014 году, а затем дополненной Абрамсом в 2018 году) обычные сигареты находятся в топе 7,8. Вслед за обычными сигаретами следуют маленькие сигары, трубочный табак, сигары и табак для кальяна. Этот рейтинг курительных продуктов идентичен тому, что представлен в этом исследовании, за исключением сигар и табака для кальяна (сигары следуют за табаком для кальяна). Оценка рисков маленьких сигар или сигарилл также очень похожа. Однако, шкала Натта и Абрамса оценивают оставшиеся никотиновые продукты от 10 до 25, что представляет собой серьезную разницу по сравнению с данным исследованием. Здесь оставшиеся продукты имеют оценку от 40 до 75. Бездымные табачные изделия и продукты с низким риском имеют схожие оценки и расположение, хотя их порядок немного отличается от классификации Натта, разделяющей рафинированный и нерафинированный бездымный табак (англ. refined and unrefined smokeless tobacco, прим. пер.) и различные виды никотинзаместительной терапии.

Стивенс разработал структуру рисков развития заболеваний на основе данных о табачном дыме, ЭСДН, электронных сигарет и никотиновых ингаляторов. Методология данного исследования основана на подходе Стивенса, а коэффициенты риска для каждого продукта согласуются со значениями, определенными Стивенсом.

Ограничения исследования

Основным ограничением исследования стал недостаток исходных данных в научной литературе. На сегодняшний момент проведенонедостаточно исследований о никотиновых продуктах нового поколения, таких как ЭСДН, электронные сигареты и тд.

Еще одно ограничение – модели потребления. За пределами лабораторий потребители используют никотиновые продукты с разной частотой и в разном количестве. И для того, чтобы результаты исследования соответствовали реалиям мира, необходимо моделировать различные ситуации потребления. Так, в данном исследовании за среднее количество потребляемых сигарет в день использовано число 15. Но каким рискам будет подвергаться человек, потребляющий 40 сигарет в день? А что, если он является потребителем одновременно нескольких никотиновых продуктов? Очевидно, что риски будут значительно отличаться. В этом исследовании использовалась одна модель потребления и в дальнейшем данные могут быть дополнены.

Коэффициент риска развития онкологических заболеваний носит обобщенный характер. Так, общий коэффициент риска рака в эпидемиологическом анализе для обычных сигарет – 3,283, в то время как коэффициент риска рака легких составляет 8,96 и 1,3 для рака желудка. Следовательно, значение обобщенного риска не имеет смысла на уровне отдельных видов рака, но может применяться к группе заболеваний в целом.

Вывод

В ходе исследования был оценен риск для здоровья 13 никотиновых продуктов на основании обзора научной литературы. Была разработана иерархия относительного риска, которая позволяет ранжировать никотиновые продукты на основании анализа их канцерогенности и эпидемиологических данных. Курительные табачные изделия занимают первое место в ИОР с оценками от 40 до 100. Табак типа dipping и жевательный табак представляют меньший риск (от 10 до 15, однако в иерархии находятся выше, чем ЭСДН и снюс). Продукты с низким уровнем риска (электронные сигареты, бестабачный снюс и никотинзаместительная терапия) получили оценку менее 0,25. Таким образом, иерархия относительных рисков представляет основу для оценки риска развития заболеваний вызванных употреблением никотиновых продуктов.

Доступность данных

Исходные данные

Все данные исследования доступны в этой статье, и никаких дополнительных отсылок не предусмотрено.

Дополнительные сведения об исследовании

Открытое научное исследование: Оценка относительного риска никотиновых продуктов: систематический обзор и метаанализ https://doi.org/10.17605/OSF.IO/3GX42 11 .

Этот проект содержит следующие исходные данные:

  • PRISMA Checklist – NPRRA;
  • Приложение 1: Ключевые слова, которые были использованы при систематическом поиске литературы;
  • Приложение 2: Шкалы уровня доказательности, которые были использованы для оценки исследований и метода взвешивания данных при создании ИОР;
  • Приложение 3: Справочные данные о количестве затяжек для каждого никотинового продукта;
  • Приложение 4: Анализ чувствительности ИОР
  • Приложение 5: Уровни биомаркеров в моче у потребителей никотиновых продуктов (по сравнению с теми, кто их не употребляет вообще).

Результаты исследования доступны в соответствии Creative Commons Zero "No rights reserved" (CC0 1.0 Общественное достояние).

Murkett R, Rugh M and Ding B. Nicotine products relative risk assessment: a systematic review and meta-analysis [version 1; peer review: 1 approved]. F1000Research 2020, 9:1225 (https://doi.org/10.12688/f1000research.26762.1)